一项新的研究揭示了精神分裂症与遗传后发生的体细胞拷贝数变异-基因突变之间的相关性。这标志着证明体细胞突变与精神分裂症风险之间存在联系的初步研究之一。

　　一项研究细胞基因组学找到了一个。体细胞基因突变与精神分裂症之间的联系。研究人员分析了2万多份血液样本，发现NRXN1和ABCB11基因在胎儿发育期间被破坏时与精神分裂症有关。这一发现强调了非遗传性基因突变在精神疾病中的作用，研究小组计划探索其他潜在的相关突变。

　　作为一种在成年期发病的精神疾病，精神分裂症被认为是由环境因素和遗传因素共同引发的，尽管确切的原因尚不完全清楚。在7月6日发表在《细胞基因组学》杂志上的一项研究中，研究人员发现精神分裂症与体细胞拷贝数变异之间存在相关性，体细胞拷贝数变异是一种发生在发育早期但遗传物质遗传之后的突变。这项研究是第一个严格描述躯体基因突变与精神分裂症风险之间关系的研究，而非遗传基因突变。

　　“我们最初认为遗传学是对遗传的研究。但现在我们知道遗传机制远不止于此，”资深作者克里斯·沃尔什说，他是霍华德·休斯医学研究所的研究员，也是波士顿儿童医院遗传学和基因组学的负责人。“我们正在研究那些不是从父母那里遗传的突变。”

　　研究人员分析了来自精神病学基因组学协会的2万多份精神分裂症患者或非精神分裂症患者血液样本的基因型标记数据。他们最终确定了两个基因——nrxn1和abcb11——在子宫内被破坏时与精神分裂症病例有关。NRXN1是一种帮助在整个大脑中传递信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。然而，这是第一个将NRXN1体细胞突变与精神分裂症联系起来的研究，而不是遗传的。

　　12834例精神分裂症相关体细胞拷贝数变异显示复发性NRXN1和ABCB11破坏。来源:Cell Genomics / Maury et al。

　　与存在于身体所有细胞中的遗传突变不同，体细胞突变只存在于一小部分细胞中，这取决于突变发生的时间和地点。如果一个突变发生在发育的早期，预计该变异将以马赛克模式存在于整个身体。根据这一原理，研究人员可以识别在发育早期发生的体细胞突变，这些突变不仅存在于大脑中，也存在于血液中的一小部分细胞中。

　　沃尔什说:“如果在受精后只有两个细胞时发生突变，那么突变将出现在身体一半的细胞中。”“如果它发生在前四个细胞中的一个，那么它将出现在大约四分之一的身体细胞中，以此类推。”

　　研究人员发现的第二个基因是ABCB11，它是一种肝脏蛋白质的编码基因。哈佛-麻省理工学院医学博士项目的学生爱德华多·莫里(Eduardo Maury)说:“这对我们来说是突如其来的。”“有一些研究将这种基因的突变与治疗难治性精神分裂症联系起来，但它本身并没有很强的相关性。”

　　当研究小组进一步调查时，他们发现ABCB11也在非常特定的神经元亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干运送到大脑皮层。大多数精神分裂症药物被认为作用于这些细胞以降低个体的多巴胺水平，因此这可能解释了为什么该基因与治疗耐药性有关。

　　接下来，研究小组正在努力确定其他可能与精神分裂症相关的获得性突变。考虑到这项研究分析了血液样本，研究更多的大脑特异性突变将是很重要的，这些突变可能在患者的生活中过于微妙或最近，以至于这项分析无法检测到。此外，体细胞缺失或重复可能是与其他疾病相关的未充分研究的风险因素。

　　“通过这项研究，我们表明，在成年期发展的精神疾病中发现体细胞变异是可能的，”莫里说。“这就提出了一个问题，即这些突变可能调节哪些其他疾病。”

　　参考:作者:Eduardo A. Maury, Maxwell A. Sherman, Giulio Genovese, Thomas G. Gilgenast, Tushar Kamath, S.J. Burris, Prashanth Rajarajan, Erin Flaherty, Schahram Akbarian, Andrew Chess, Steven A. McCarroll, bo - ru Loh, Jennifer E. Phillips-Cremins, Kristen J. Brennand, Evan Z. Macosko, James T.R. Walters, Michael O 'Donovan，Patrick Sullivan和精神病学基因组联盟精神分裂症和CNV工作组，2023年7月6日，细胞基因组学。DOI: 10.1016 / j.xgen.2023.100356

　　这项工作得到了哈佛/麻省理工学院医学博士项目、生物医学信息学和数据科学培训项目、Ruth L. Kirschstein NRSA F31奖学金、美国国立卫生研究院、斯坦利精神病学研究中心、大脑躯体镶嵌网络、精神病学基因组学联盟、艾伦人类大脑进化发现中心、霍华德休斯医学研究所、Suh Kyungbae基金会、以及“陈-扎克伯格倡议”和“科学接口”。作者声明无利益冲突。