费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚医学院的一个研究小组利用CRISPR基因编辑技术，在一种动物模型中成功地阻止了一种致命的肺部疾病。在这种动物模型中，一种有害的突变会在出生后几小时内导致死亡。这个概念验证的研究，今天发表在 科学转化医学显示, 在子宫内编辑可能是一种有希望的治疗出生前肺部疾病的新方法。

　　“发育中的胎儿有许多先天属性，这使得它成为治疗基因编辑的一个有吸引力的受体，”该研究的共同领导者William H. Peranteau博士说，他是CHOP胎儿研究中心的研究员，也是CHOP胎儿诊断和治疗中心的儿科和胎儿外科医生。“此外，通过基因编辑在妊娠中期到晚期(即出生前)以及不可逆病理过程中治愈或减轻疾病的能力是非常令人兴奋的。对于肺部疾病来说尤其如此，肺部的功能在出生时变得尤为重要。”

　　研究小组希望解决的肺部问题是先天性疾病，如表面活性蛋白缺乏、囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶，其特征是出生时呼吸衰竭或慢性肺部疾病，治疗方法很少。约22%的儿科住院病例是由呼吸系统疾病引起的，尽管在治疗方面取得了进展，而且对其分子原因的认识也有所加深，但先天性呼吸系统疾病往往是致命的。由于肺是一个与外界环境直接接触的屏障器官，靶向传递纠正缺陷基因是一种有吸引力的治疗方法。

　　“我们想知道这是否可行，”研究的共同领导者爱德华·e·莫里西博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的心血管医学教授。“关键是如何引导基因编辑器瞄准排列在肺部气道上的细胞。”

　　研究人员展示了精确的时间 在子宫内胚胎发育过程中，向羊水中注入CRISPR基因编辑试剂可导致小鼠肺的靶向性改变。他们在老鼠出生前4天将基因编辑器引入老鼠体内，这与人类的妊娠晚期相似。

　　编辑率最高的细胞为肺泡上皮细胞和排列在肺气道内的气道分泌细胞。在2018年，由Morrisey领导的一个研究小组发现了肺泡上皮祖细胞(AEP)谱系，它被嵌入到一个更大的细胞群中，称为肺泡2型细胞。这些细胞产生肺表面活性物质，可以降低肺部的表面张力，防止它们随着每次呼吸而塌陷。AEPs是肺内一种稳定的细胞类型，翻转非常缓慢，但损伤后迅速复制，使肺泡内壁再生，恢复气体交换。

　　在第二个实验中，研究人员使用产前基因编辑技术，在小鼠模型中降低了肺间质疾病表面活性蛋白C (SFTPC)缺陷的严重程度。100%未经治疗的携带这种突变的小鼠在出生后数小时内死于呼吸衰竭。相比之下，产前基因编辑使突变的Sftpc基因失活，使超过22%的动物的肺形态和存活率得到改善。

　　未来的研究将致力于提高肺上皮组织基因编辑的效率，以及评估将基因编辑技术传递给肺的不同机制。Morrisey说:“人们还在探索不同的基因编辑技术，也许有一天能够纠正婴儿遗传肺部疾病中观察到的确切突变。”

　　Morrisey最近与Peranteau和宾夕法尼亚大学心血管医学副教授Kiran Musunuru博士合作进行了一项研究，证明了这种方法的可行性 在子宫内基因编辑拯救老鼠模型中致命的代谢性肝病——第一次 在子宫内crispr介导的基因编辑可以防止动物发生致命的代谢紊乱。与该研究类似，Peranteau说:“目前的研究是一个概念验证研究，强调了产前治疗的令人兴奋的未来前景，包括基因编辑和替代基因治疗先天性疾病。”