人体内的一些蛋白质很容易被药物阻断;它们的结构中有一个明显的地方可以放毒品，就像锁里的钥匙一样。但是其他的蛋白质很难定位，没有明确的药物结合位点。

　　为了设计一种阻断癌症相关蛋白质的药物，斯克里普斯研究中心的科学家们从这种蛋白质的类似物或“双胞胎”中得到了启示。利用创新的化学生物学方法，科学家们在平行体上确定了一个可用药的位点，然后利用这些知识来描述与相似的(但更难检测的)孪生点结合的药物。最终，他们发现药物只与感兴趣的蛋白质结合，而不是与高度相似的兄弟蛋白结合。

　　他们的方法被描述在2024年9月18日的《自然化学生物学》杂志上，被称为“平行跳跃”，可以发现新的药物结合位点，并为更广泛的药物开发提供信息，因为人类细胞中近一半的蛋白质——包括许多与癌症和自身免疫性疾病有关的蛋白质——都有这样的平行跳跃。

　　资深作者Benjamin Cravatt博士说:“这种方法通常在你有类似病例的情况下是有用的，而你正试图为其中一个病例找到一种新药。”他是Scripps研究中心生物和化学的Norton B. Gilula主席。“能够针对一种平行物而不是另一种平行物是药物开发的一个重要目标，因为两种平行物通常具有不同的功能。”

　　许多基因在进化过程中复制，导致人类基因组中有多个副本。在某些情况下，拷贝之间进化出了稍微不同的序列，使它们对应的蛋白质形成了相似的序列。这些蛋白质相似物在结构上保持高度相似，并且在细胞内通常具有冗余或重叠的功能。

　　近年来，Cravatt的研究小组制定了一种方法来开发与氨基酸半胱氨酸结合的药物，半胱氨酸是一种具有独特、高度反应性化学性质的蛋白质组成部分。科学家们的方法利用半胱氨酸作为药物永久附着在蛋白质上的最佳位置，通常使其失活。然而，并不是所有的蛋白质都有可接近的半胱氨酸。在平行对的情况下，一种蛋白质可能含有可药物治疗的半胱氨酸，而另一种则没有。

　　斯克里普斯研究所的研究生、这篇新论文的第一作者张元进说:“我们一开始的想法是，如果你知道如何给一种蛋白质下药，你就能找出如何以类似的方式给它的类似物下药。”

　　作为一个测试用例，该团队处理了被称为CCNE1和CCNE2的平行对。这两种蛋白质在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中都被发现过度活跃。然而，科学家怀疑这两种蛋白质发挥的作用略有不同。研究小组认为，关闭一种蛋白质可以使治疗某些癌症更有效。

　　然而，设计针对CCNE1和CCNE2蛋白的药物来验证这一假设一直很困难。Cravatt、Zhang和他们的同事知道CCNE2具有可药物化的半胱氨酸，而CCNE1则没有。如果他们能够识别出与CCNE1上的相同位点结合的药物，即使在没有半胱氨酸的情况下，他们怀疑该蛋白质会关闭。

　　科学家们首先将半胱氨酸植入CCNE1，模仿他们在CCNE2中确定的药物结合点。然后，他们利用这种新半胱氨酸来识别与CCNE1结合的药物。接下来，他们筛选了一个其他化合物库，以与该药物结合CCNE1的能力竞争。研究小组推断，一些争夺同一位点的化合物会以不依赖于半胱氨酸的方式结合。

　　事实上，Cravatt、Zhang和他们的同事发现，即使再次移除半胱氨酸，多种化合物也能与CCNE1上的同一位点结合。一些化合物不与CCNE2结合。有些还具有相反的功能，稳定分子，使其比平时更活跃，而不是使其失活。结构研究表明，CCNE1化合物结合到一个以前不知道是可药物的隐袋。

　　该团队表示，该方法强调了以多样化、创造性的方式筛选药物的重要性。

　　“如果我们只是筛选寻找具有特定功能的化合物，我们就不会识别出所有这些不同的功能分子，如果我们只是观察CCNE1的结构，我们根本就不会发现这个结合袋，”张说。

　　需要更多的研究来发现这些新化合物是否在治疗癌症或CCNE1发挥作用的其他疾病方面具有潜在的效用。接下来，科学家们计划将他们的平行跳跃方法应用于其他对肿瘤发生很重要的蛋白质对。

　　除了Cravatt和Zhang，该研究的作者还包括Scripps的刘忠林、Sang Joon Won、Divya Bezwada和Bruno Melillo;辉瑞公司的Marsha Hirschi, Oleg Brodsky, Eric Johnson, Asako Nagata, Matthew D. Petroski, Jaimeen D. Majmudar, Sherry Niessen, Todd VanArsdale, Adam M. Gilbert, Matthew M. Hayward, Al E. Stewart和Andrew R. Nager。